MOLÉCULA BRICHOS

martes, 17/02/15 

Una chaperona molecular se ha encontrado para inhibir una etapa clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y romper la reacción en cadena tóxica que provoca la muerte de las células cerebrales, un nuevo estudio demuestra. La investigación proporciona una base eficaz para la búsqueda de moléculas candidatas que podrían ser utilizados para tratar la condición.

En concreto, la molécula, llamada Brichos, se pega a hilos compuestos de proteínas que funcionan mal, llamadas fibrillas amiloides, que son el sello distintivo de la enfermedad. Al hacerlo, se detiene estos hilos entren en contacto con otras proteínas, ayudando así a evitar la formación de grupos altamente tóxicos que permiten la condición de proliferar en el cerebro.

Este paso - donde fibrillas compuestas de proteínas mal funcionamiento de ayudar en la formación de agrupaciones tóxicos - se considera que es una de las etapas más críticas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en quienes la padecen. 

Al encontrar una molécula que impide que se produzca, los científicos se han acercado a la identificación de una sustancia que con el tiempo podría ser utilizado para tratar la enfermedad. 

El descubrimiento fue posible gracias a una estrategia global que ahora se podría aplicar a encontrar otras moléculas con capacidades similares, ampliar la gama de opciones para el desarrollo futuro de fármacos.

La investigación fue llevada a cabo por un equipo internacional que comprende los académicos del Departamento de Química de la Universidad de Cambridge, el Instituto Karolinska de Estocolmo, Universidad de Lund, la Universidad Sueca de Ciencias Agrícolas, y la Universidad de Tallin. 

Sus hallazgos son reportados en la revista Nature Structural & Molecular Biology.

Dr. Samuel Cohen, investigador en la universidad de St John, Cambridge, y autor principal del informe, dijo: "Una gran cantidad de trabajo en este campo se ha ido a la comprensión que los procesos microscópicos son importantes en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer; Ahora estamos empezando a recoger los frutos de este trabajo duro. Nuestro estudio muestra, por primera vez, uno de estos procesos críticos se inhibió específicamente, y revela que al hacerlo podemos prevenir los efectos tóxicos de la agregación de proteínas que se asocian con esta terrible enfermedad. "

 El Alzheimer es un desorden neurológico con una elevada incidencia en las personas mayores que presenta una patología neurodegenerativa compleja que conlleva la pérdida progresiva de capacidades cognitivas, memoria, lenguaje, aprendizaje, acompañada de trastornos psiquiátricos como la ansiedad, depresión, apatía y agresividad.

Aunque aún se desconoce su etiología, las placas seniles, los ovillos neurofibrilares, los daños oxidativos en diferentes estructuras celulares y los bajos niveles del neurotransmisor acetilcolina se convierten en agentes de "gran relevancia" en el desarrollo de la enfermedad.

El informe de los investigadores señala un tipo de molécula que se produce de forma natural en los seres humanos. En concreto, la molécula, llamada Brichos, se pega a fibras compuestas de proteínas que funcionan mal, llamadas fibrillas amiloides, que son el sello distintivo de la enfermedad. Al hacerlo, se detiene que  estos hilos entren en contacto con otras proteínas, ayudando así a evitar la formación de grupos altamente tóxicos que permiten la condición de proliferar en el cerebro.

Al encontrar una molécula que impide que se produzca, los científicos se han acercado a la identificación de una sustancia que con el tiempo podría ser utilizado para tratar la enfermedad. El descubrimiento fue posible gracias a una estrategia global que ahora se podría aplicar a encontrar otras moléculas con capacidades similares, ampliar la gama de opciones para el desarrollo futuro de fármacos.

La enfermedad de Alzheimer es uno de una serie de condiciones causadas por moléculas de origen natural plegamiento de proteínas en la forma mal y luego se peguen entre sí - o de nucleación - con otras proteínas para crear estructuras filamentosas finas llamadas fibrillas amiloides. 

Las proteínas desempeñan funciones importantes en el cuerpo doblando en una forma particular, pero a veces pueden plegarse inadecuadamente, lo que podría poner en iniciar este proceso mortal.

Investigaciones recientes, gran parte de ella por los académicos tras el último estudio, sin embargo, ha sugerido un segundo paso crítico en el desarrollo de la enfermedad. 

Después de fibrillas amiloides primera forma de proteínas mal plegadas, ayudan a otras proteínas que entran en contacto con ellos para misfold y formar pequeños grupos, llamados oligómeros. Estos oligómeros son altamente tóxicos para las células nerviosas y ahora se cree que son responsables de los efectos devastadores de la enfermedad de Alzheimer.

Esta segunda fase, conocida como la nucleación secundaria, provoca una reacción en cadena que crea muchos oligómeros más tóxicos, y en última instancia las fibrillas de amiloide, la generación de los efectos tóxicos que finalmente se manifiestan como el Alzheimer. Sin el proceso de nucleación secundaria, moléculas individuales tendrían que misfold y formar grupos tóxicos sin ayuda, que es un proceso mucho más lento y mucho menos devastador.

Mediante el estudio de los procesos moleculares por los que cada uno de estos pasos en vigor, el equipo de investigación reunió una gran cantidad de datos que les permitió modelar no sólo lo que ocurre durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer, pero también lo que podría suceder si una etapa en el proceso fue de algún modo desconectado.

"Habíamos llegado a una etapa en la que sabíamos lo que los datos deben verse como si nos impidió el paso dado en el proceso, incluyendo la nucleación secundaria", dijo Cohen. "Trabajando en estrecha colaboración con nuestros colaboradores en Suecia - que habían desarrollado innovadores métodos experimentales para vigilar el proceso - hemos sido capaces de identificar una molécula que produce exactamente los resultados que esperábamos ver en los experimentos."

Los resultados indicaron que la molécula, Brichos, inhibe eficazmente la nucleación secundaria. Típicamente, Brichos funciona como una "chaperona molecular" en los seres humanos; un término dado a las moléculas de "mantenimiento" que ayudan a las proteínas para evitar el mal plegamiento y la agregación. 

Las pruebas de laboratorio, sin embargo, reveló que cuando esta chaperona molecular se encuentra con una de fibrillas de amiloide, que se obliga a los sitios catalíticos sobre su superficie. Esto forma esencialmente un recubrimiento que evita que las fibrillas de ayudar a otras proteínas en mal plegamiento y la nucleación en oligómeros tóxicos.

El equipo de investigación a continuación, lleva a cabo otras pruebas en las que el tejido vivo de cerebro de ratón fue expuesto a la beta-amiloide, la proteína específica que forma las fibrillas de amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Permitir que el beta-amiloide se plieguen inadecuadamente y forman amiloides aumentó la toxicidad en el tejido de manera significativa. 

Cuando esto sucedió en presencia de la chaperona molecular, sin embargo, todavía forman fibrillas de amiloide, pero la toxicidad no se desarrollan en el tejido cerebral, lo que confirma que la molécula había suprimido la reacción en cadena de nucleación secundaria que alimenta la producción catastrófica de oligómeros que conducen a la enfermedad de Alzheimer enfermedad.

Al modelar lo que podría suceder si la nucleación secundaria está apagado y luego encontrar una molécula que realiza esa función, el equipo de investigación sugieren que han descubierto una estrategia que puede conducir a la identificación de otras moléculas que podrían tener un efecto similar.

"Puede que no sea en realidad muy difícil de encontrar otras moléculas que hacen esto, es sólo que no ha sido claro qué buscar hasta hace poco", dijo Cohen. "Es sorprendente que la naturaleza - a través de las chaperonas moleculares - ha desarrollado un enfoque similar a la nuestra, centrándose en muy específicamente inhibiendo los pasos clave que conducen a la enfermedad de Alzheimer. 

Una buena táctica ahora es la búsqueda de otras moléculas que tienen este mismo efecto altamente apuntado y para ver si estos pueden ser utilizados como punto de partida para el desarrollo de una terapia futura ".

Los otros miembros del equipo de Cambridge fueron el Dr Tuomas Knowles, el Dr. Paolo Arosio, el profesor Michele Vendruscolo y profesor Chris Dobson. 

Todos son miembros del Centro para Enfermedades mal plegamiento, que se basa en el Departamento de Química de la Universidad.